Efektywność leczenia hormonalnego w Hashimoto – co ma wpływ na skuteczność przyjmowanej lewotyroksyny? - Blog o Hashimoto i niedoczynności tarczycy - Thyroset

Efektywność leczenia hormonalnego w Hashimoto – co ma wpływ na skuteczność przyjmowanej lewotyroksyny?

hashimoto - czynniki genetyczne i środowiskowe
Nie tylko terapia hormonalna, czyli jak odpowiednio zaplanować suplementację w chorobie Hashimoto i niedoczynności tarczycy.
8 stycznia 2021
choroba hashimoto a dieta roślinna
Choroba Hashimoto a dieta roślinna
29 stycznia 2021

Masz zdiagnozowaną niedoczynność tarczycy lub chorobę Hahimoto? Prawdopodobnie przyjmujesz stale lewotyroksynę. Jeśli choroba została u Ciebie zdiagnozowana już jakiś czas temu i leczenie prowadzone jest długotrwale to zapewne wiesz, że syntetyczne analogi hormonów tarczycy, jak zalecają lekarze, należy przyjmować rano na czczo, około 30 minut przed posiłkiem i popijać szklanką wody.

Jednak czy wiesz co jeszcze może mieć wpływ na skuteczność przyjmowanych syntetycznych analogów hormonów tarczycy? Jakie inne czynniki będą zmieniać dostępność biologiczną lewotyroksyny.

Do czynników, które w sposób istotny mogą wpływać na poziom terapeutyczny lewotyroksyny we krwi należą: czynniki fizjologiczne, czynniki patofizjologiczne, postać leku, czas przyjmowania leku, dieta i nawyki żywieniowe, przestrzeganie przez pacjenta zaleceń lekarskich.

Aby dobrze zrozumieć jak różne czynniki wpływają na efektywność leczenia na początek przyjrzyjmy się temu co się dzieje z lekiem, który trafia do organizmu. Jakim procesom podlega każda substancja lecznicza przyjmowana doustnie.

 

Losy leku w organizmie

 

W farmakologii, wyróżniamy dział jakim jest farmakokinetyka leku, która opisuje losy leku w organizmie skrótem: LADME –  akronim wywodzący się od pierwszych liter angielskich terminów: LiberationAbsorption, DistributionMetabolismExcretion/elimination, oznaczających uwolnienie z postaci leku, wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz wydalanie/eliminację leku [1].

Uwalnianie leku z jego postaci farmaceutycznej to pierwszy etap, któremu podlega lek podany pozanaczyniowo (np. w formie tabletki czy kapsułki). Na proces ten składają się: rozpad postaci leku, rozpuszczenie substancji czynnej i jej dyfuzja do miejsca wchłaniania. Etap ten nie dotyczy form leku podawanych pozajelitowo, w iniekcji [1].

Wchłanianie to wędrówka substancji czynnej do krążenia ogólnego. Proces ten polega na pokonywaniu przez substancję czynną różnych barier (błon biologicznych) [1].

Dystrybucja to rozmieszczenie substancji czynnej, w poszczególnych tkankach i narządach. Leki docierają łatwiej i szybciej do tkanek lepiej ukrwionych (płuca, nerki), natomiast w tkankach ukrwionych słabo (kości, skóra) pojawiają się później i w mniejszym stężeniu [1].

Metabolizm leku, czyli biotransformacja, przebiega z udziałem reakcji chemicznych. Na szybkość procesu biotransformacji w organizmie ma wpływ wiele czynników, do których należą m.in. wiek, płeć, dieta, stosowanie używek, stan wątroby [1].

Wydalanie leków z organizmu możliwe jest kilkoma drogami. Najczęściej leki wydalane są z moczem, żółcią, śliną, potem oraz z wydychanym powietrzem. Głównym narządem odpowiedzialnym za wydalanie leków (i ich metabolitów) są nerki [1].

 

 

Farmakokinetyka lewotyroksyny

 

Biodostępność lewotyroksyny

 

Dla pacjentów z wyrównaną czynnością tarczycy, dostępność biologiczna lewotyroksyny wynosi 60-80%, natomiast u pacjentów z niedoczynnością jest ona nieznacznie wyższa [2]. Czas, po którym stężenie leku we krwi będzie maksymalne wynosi u pacjentów z eutyreozą 120 min, u osób z  niedoczynnością tarczycy jest dłuższy i  wynosi 180 min [3].

 

Uwalnianie lewotyroksyny z postaci leku

 

Substancja lecznicza (API, active pharmaceutical ingredient, substancja aktywna) by mogła wykazać swoje działanie w organizmie, musi zostać uwolniona z postaci leku. Na uwalnianie lewotyroksyny z postaci leku ma wpływ pH przewodu pokarmowego [4].

 

Wchłanianie lewotyroksyny

 

Wchłanianie lewotyroksyny z leków doustnych zachodzi głównie w jelicie cienkim i rozpoczyna się około 60-90 min po podaniu preparatu [5]. W nieznacznym stopniu lewotyroksyna wchłaniana jest w żołądku [3], w około 21% ulega absorpcji w dwunastnicy, 45% w jelicie czczym oraz w 35% w jelicie krętym [5]. pH żołądka pełni ważną rolę w absorpcji lewotyroksyny z przewodu pokarmowego. Jak pokazują liczne badania fizjologicznie kwaśne pH soku żołądkowego jest niezbędne do prawidłowej absorbcji LT4.

Znaczący wpływ na wchłanianie lewotyroksyny ma także stopień wypełnienia żołądka oraz czas, jaki upłynął pomiędzy przyjęciem leku a spożyciem posiłku. Prowadzone analizy wykazały, że moment przyjęcia LT4 może mieć kluczowe znaczenie dla jego wchłaniania. Badali to między innymi Bach-Huynh i wsp. [6]. W swojej pracy porównywali wchłanianie LT4 przyjmowanego o trzech różnych porach dnia: rano (1 godzinę przed śniadaniem), wieczorem (przed snem) i razem ze śniadaniem. Z ich ustaleń, co prawda na niewielkiej grupie badanych, wynika że przyjmowanie przed snem jest korzystniejsze niż rano. Może to wynikać z faktu, że jelita mają zmniejszoną ruchliwość w nocy, co może skutkować większą ekspozycją leku na ściany jelita, a tym samym zwiększonym wchłanianiem. Dodatkowo podstawowe wydzielanie kwasu żołądkowego jest największe wieczorem i istnieją dowody na to, że kwas żołądkowy ma korzystny wpływ na wchłanianie LT4 [7].

Przy stosowaniu LT4 na czczo ważna jest korelacja czasowa pomiędzy przyjęciem leku, a spożyciem posiłku. Trzydziestominutowy odstęp czasowy pomiędzy przyjęciem leku, a spożyciem posiłku wydaje się zbyt krótki i  może wpływać na absorpcję LT4, obecnie rekomendowany jest przynajmniej 1-godzinny odstęp od przyjęcia leku do spożycia posiłku [6].

Niektóre pokarmy i  napoje mogą przyczyniać się do zmniejszonego wchłaniania LT4 [2,5]. Szczególnie pod uwagę powinno się wziąć produkty żywnościowe bogate w błonnik [8], produkty nabiałowe ze względu na wysoką zawartość wapnia [5,9]; jak również owoce: winogrona, papaja, grapefruit [2], czy warzywa np. soja.

 

Dystrybucja lewotyroksyny

 

Hormony tarczycy – tyroksyna (T4) i  trijodotyronina (T3) ulegają w  znacznym stopniu (ponad 99,8%) wiązaniu z  białkami: tyreoglobuliną (TGB, thyreoglobulin, thyroxine – binding globulin) (w 80%), prealbuminami wiążącymi tyroksynę (transtyreityny; thyroxine – binding prealbumin) oraz albuminami [2, 5].

 

Metabolizm lewotyroksyny

 

Główny szlak metabolizmu lewotyroksyny (LT4) to reakcje konwersji T4 do T3 (dejodynacji) przy udziale dejodynaz oraz przekształcenie LT4 do trijodotyroniny (T3). Reakcje te zachodzą w tkankach obwodowych, głównie w wątrobie. Około 20% lewotyroksyny wydalane jest w postaci niezmienionej z kałem, pozostała część metabolitów wydalana jest z moczem [2].

Eliminacja lewotyroksyny

Wydalanie lewotyroksyny ma miejsce głównie drogą nerkową [2].

 

Czynniki wpływające na dostępność biologiczną lewotyroksyny

 

Na każdym z powyżej opisanych etapów różne fizjologiczne bądź patofizjologiczne czynniki mogą modyfikować dany proces. W tej części przyjrzymy się głównie czynnikom patofizjologicznym, czyli tym zmiennym, które mogą pojawić się już w trakcie trwania leczenia niedoczynności tarczycy.

 

Stres

 

Stres zmienia szybkość przepływu krwi i funkcjonowanie naczyń krwionośnych. Może to zakłócić dystrybucję hormonów tarczycy w organizmie [10].

 

Rytm snu

 

Zakłócenia w normalnych wzorcach snu – spowodowane pracą zmianową, stresem i podróżami w różnych strefach czasowych – mogą obniżyć skuteczność hormonów tarczycy i układu odpornościowego [11].

 

Diety niskokaloryczne lub post

 

Diety o wyjątkowo niskiej zawartości kalorii mogą wywołać tryb głodu w organizmie – kiedy funkcjonują tylko podstawowe funkcje metaboliczne. Niektóre diety i posty mogą być pomocne, gdy zostaną odpowiednio potraktowane.

 

Cykl miesiączkowy

 

Estrogen i progesteron zmieniają się w trakcie cyklu miesiączkowego, wpływając na hormony tarczycy i odwrotnie. Wyższe poziomy TSH i T4 są powszechne w okolicach drugiego tygodnia cyklu miesiączkowego (tuż przed owulacją), podczas gdy poziomy hormonów tarczycy często spadają w drugiej części cyklu miesiączkowego (faza lutealna) [12].

Osoby, u których zdiagnozowano PCOS, mają zwykle wyższy poziom TSH i T4 [13].

 

Zaburzenia przewodu pokarmowego

 

Do czynników patologicznych wpływających na zmniejszenie wchłaniania LT4 należą: zakażenie Helicobacter pylori, stany zapalne błony śluzowej żołądka, choroby żołądka i dwunastnicy, choroba refluksowa przełyku, nietolerancja laktozy, celiakia, choroby jelit, w tym także nieswoiste zapalenia jelit. Zakażenie Helicobacter pylori może przyczyniać się do zmniejszenia biodostępności LT4 ze względu na zwiększenie pH soku żołądkowego [14].

Celiakia może towarzyszyć chorobom tarczycy na tle autoimmunologicznym. Podczas zaostrzenia choroby trzewnej wchłanianie LT4 zmniejsza się, natomiast wprowadzenie diety bezglutenowej może przywrócić prawidłowe wchłanianie [7]. Nietolerancja laktozy może przyczyniać się do pojawienia się u pacjentów oporności na terapię LT4. Badania pacjentów z rozpoznaniem zapalenia tarczycy typu Hashimoto i nietolerancją laktozy wykazało, że wyeliminowanie laktozy z diety doprowadziło do obniżenia stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) w surowicy [15].

 

 

Inne przyjmowane leki a biodostępność lewotyroksyny

 

Interakcje lekowe są dużą trudnością wpływającą na skuteczność farmakoterapii. Stanowią duże wyzwanie w planowaniu odpowiedniego dawkowania, zwłaszcza w przypadku chorób przewlekłych, wymagających długotrwałego przyjmowania leków.

Z dostępnej literatury wynika, że​​ wiele leków może wpływać na dostępność biologiczną lewotyroksyny, mogą wystąpić istotne klinicznie interakcje LT4 z innymi lekami i pożywieniem, głównie w fazie wchłaniania i metabolizmu [16].

Stwierdzono zmniejszenie wchłaniania LT4 istotne klinicznie w przypadku jednoczesnego podawania z inhibitorami pompy protonowej (PPI), lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, solami żelaza, solami wapnia i fosforu, cholestyraminą, kolesewelamem, lantanem, cyprofloksacyną, wodorotlenkiem glinu, sewelamerem lub chromem [14, 16].

Zmniejszenie wchłaniania lewotyroksyny może wynikać z jednego z dwóch mechanizmów. Po pierwsze zmniejszenie szybkości rozpuszczania tabletek lewotyroksyny spowodowane podwyższeniem pH soku żołądkowego na skutek jednoczesnego stosowania innych leków. Druga możliwa przyczyna to wiązanie leków z lewotyroksyną lub tworzenie kompleksu, co zapobiega wchłanianiu lewotyroksyny [17]. Zmniejszone wchłanianie lewotyroksyny wiąże się ze zwiększonymi wartościami TSH .

 

 

Wiedza o tym, co może zmniejszyć skuteczność terapii hormonami tarczycy, pomoże ci zrozumieć, dlaczego mogą pojawić się pewne objawy lub dlaczego wyniki badań krwi mogą być inne niż zwykle.

Współpraca pacjenta z  przedstawicielami zawodów medycznych i stała kontrola u lekarza to czynniki konieczne do uzyskania właściwego poziomu hormonów tarczycy podczas terapii oraz do zmniejszenia ryzyka powikłań.

 

Piśmiennictwo:

  1. Herman Zbigniew S., Wojciech Kostowski. Farmakologia Tom 1-2. PZWL Wydawnictwo Lekarskie.2017.
  2. Colucci P.,Yue C.S., Ducharme M. i wsp.: A Review of the Pharmacokinetics of Levothyroxine for the Treatment of Hypothyroidism. Eur J Endocrinol. 2013; 9:40–7.
  3. Vanderpump M.P.J.: Th e epidemiology of thyroid disease. Br Med Bull. 2011; 99 (1): 39-51.
  4. Pabla D., Akhlaghi F., Zia H.: A comparative pH-dissolution profi le study of selected commercial levothyroxine products using inductively coupled plasma mass spectrometry. Eur J Pharm Biopharm. 2009; 72:105–110.
  5. Biondi B., Wartofsky L.: Treatment With Th yroid Hormone. Endocr Rev. 2014; 35:433–512.
  6. Bach-Huynh et al. Timing of Levothyroxine Administration Affects Serum Thyrotropin Concentration. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:3905–3912.
  7. Marko Skelin et al. Factors Affecting Gastrointestinal Absorption of Levothyroxine: A Review. Clinical Therapeutics. 2017; 39, 2.
  8. Liel Y., Harman-Boehm I., Shany S.: Evidence for a Clinically Important Adverse Eff ect of Fiber-Enriched Diet on the Bioavailability of Levothyroxine in Adult Hypothyroid Patients. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81(2):857-859.
  9. Robertson H.M.A., Narayanaswamy A., Pereira O.: Factors Contributing to High Levothyroxine Doses in Primary Hypothyroidism: An Interventional Audit of a Large Community Database. Thyroid. 2014; 24(12): 1-7.
  10. Kotsiou A, et al. Stress can affect drug pharmacokinetics via serum/tissues protein binding and blood flow rate alterations. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2012;37(1):1-7.doi: 10.1007/s13318-011-0077-2.
  11. Ikegami K, et al. Interconnection between circadian clocks and thyroid function, Nat Rev Endocrinol. 2019; 15(10): 590–600.
  12. Benvenga S, et al. Serum Thyrotropin and Phase of the Menstrual Cycle. Front Endocrinol (Lausanne). 2017; 8: 250.
  13. Janssen OE, et al. High prevalence of autoimmune thyroiditis in patients with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 2004;150(3):363-9.doi: 10.1530/eje.0.1500363.
  14. Magdalena Olejniczak-Rabinek. Czynniki wpływające na dostępność biologiczną lewotyroksyny. FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2016; 9: 194-201.
  15. Asik, M., Gunes, F., Binnetoglu, E. et al. Decrease in TSH levels after lactose restriction in Hashimoto’s thyroiditis patients with lactose intolerance. 2014; 46: 279–284. https://doi.org/10.1007/s12020-013-0065-1
  16. Gianluca Trifiro` et al.Drug Interactions with Levothyroxine Therapy in Patients with Hypothyroidism: Observational Study in General Practice. Clin Drug Investig.2015 DOI 10.1007/s40261-015-0271-0
  17. Barbesino G. Drugs affecting thyroid function. 2010;20(7):763–70.
Aleksandra Papp
Aleksandra Papp
Z wykształcenia farmaceutka, absolwentka Uniwersytetu Medycznego w Lublinie. Od początku swojej ścieżki zawodowej ukierunkowana na tematy związane z medycyną spersonalizowaną. Główny obszar zainteresowań dotyczy wpływu dedykowanego postępowania żywieniowego na skuteczność terapii lekowych u osób z chorobami rzadkimi, metabolicznymi i autoimmunologicznymi. Zawodowo zajmuje się realizacją multidyscyplinarnych projektów badawczo-rozwojowych dla podmiotów z branży farmaceutycznej i spożywczej.